老年癡呆，尿液早篩，到底是否可行？

老年癡呆的學(xué)名是“阿爾茨海默病”（Alzheimer's disease）。這是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，是老年期癡呆的最常見形式。它會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡和腦組織的萎縮，最終導(dǎo)致認(rèn)知和行為功能的嚴(yán)重?fù)p害。

全球癡呆癥患者人數(shù)約為5000萬，其中60-80%的病例患有AD。歷史上有不少名人也得過阿爾茲海默病，其中相對(duì)著名的有以下兩位：

里根1911年出生于伊利諾斯州的坦皮科鎮(zhèn)，1981年－1989年任美國總統(tǒng)，他是美國唯一一位演員出身的總統(tǒng)。1994年被確診患有阿爾茨海默病。

阿爾茲海默病有時(shí)被稱為“沉默的殺手”。

因?yàn)榘柶澓Ｄ≡谠缙陔A段往往難以被發(fā)現(xiàn)，患者可能只是表現(xiàn)出輕微的記憶障礙，這些癥狀很容易被忽略。

隨著時(shí)間的推移，病情會(huì)逐漸惡化，導(dǎo)致認(rèn)知功能嚴(yán)重受損，最終影響到日常生活。由于阿爾茲海默病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚無根治方法，這使得它成為一種具有重大社會(huì)和經(jīng)濟(jì)影響的慢性疾病

阿爾茲海默?。ˋD）常見的免疫學(xué)診斷方法需要腦脊液，采樣很困難，創(chuàng)傷大。最近幾年血液檢測(cè)阿爾茲海默病非?；馃?，Aβ 1-40/1-42, p-Tau181, p-Tau217 等等新標(biāo)志物都很熱門。

前些時(shí)間羅氏的p-Tau217 還獲得了FDA的突破性認(rèn)定，說明醫(yī)療最發(fā)達(dá)的美國也在迫切地希望最有效的檢測(cè)產(chǎn)品可以盡快上市。

國內(nèi)的IVD上市公司諾唯贊，一天拿下了6個(gè)血液檢測(cè)的阿爾茲海默病相關(guān)標(biāo)志物的注冊(cè)證，提前布局AD診斷。

但以上都是實(shí)驗(yàn)室的專業(yè)診斷，需要化學(xué)發(fā)光，甚至單分子平臺(tái)進(jìn)行檢測(cè)。如果要提前發(fā)現(xiàn)AD，僅僅依靠實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)是不夠的，更容易開展的家庭自測(cè)是早篩的第一條戰(zhàn)線。而尿液診斷作為無創(chuàng)檢測(cè)，更是家庭檢測(cè)最佳的選擇之一。

首都醫(yī)科大學(xué)，宣武醫(yī)院中央實(shí)驗(yàn)室以尿液神經(jīng)絲線蛋白為方向，為尿液檢測(cè)AD做出了系統(tǒng)的整理與討論。

作者：Mei-mei Kang，Rong Wang圖片

神經(jīng)線蛋白(neural thread proteins, NTPs)是一類在腦和神經(jīng)外胚層腫瘤細(xì)胞系增殖、分化、腦發(fā)育和ad相關(guān)神經(jīng)生成過程中表達(dá)的磷酸化蛋白家族。AD中21kD和39-42 kD NTP的平均水平顯著升高。

1997年，De la Monte分離出一種新的含有Alu序列的cDNA，命名為AD7c-NTP，在AD患者的神經(jīng)元中表達(dá)，在大腦中過表達(dá)，其在腦脊液中的分子質(zhì)量約為41 kD。

AD7c-NTP作為AD診斷的生物標(biāo)志物

在死后腦脊液中，AD患者的AD7c-NTP平均濃度(9.2±8.2 ng/ml)高于老年對(duì)照組(1.6± 0.9 ng/ml)，而早期AD患者的AD7c-NTP平均濃度(4.6±3.4 ng/ml)也高于同齡對(duì)照組(1.2±0.7 ng/ml)。

1998年，Ghanbari等人開發(fā)了一種ELISA，用于測(cè)量腦脊液樣品中的AD7c-NTP(靈敏度89%，特異性89%)。隨后，他們又在尿液中發(fā)現(xiàn)了AD7c-NTP，并且具有相同的分子量。

尿液ELISA結(jié)果顯示出和腦脊液樣本相似的敏感性和特異性。AD組尿AD7C-NTP (2.5 ng/ml)明顯高于非AD組(0.8 ng/ml)。說明尿液AD7c-NTP可能是診斷AD的一個(gè)很好的生物標(biāo)志物。

很多以尿液AD7c-NTP水平與AD相關(guān)性的研究得到了開展。但是各個(gè)研究得到的敏感性，特異性，還有Cut-Off值，都不一樣。

表1為不同組尿AD7c-NTP的敏感性和特異性結(jié)果。

IVD工具人注解：不同科研過程，采用了不同的標(biāo)準(zhǔn)品，cut-off自然不會(huì)一致。

尿AD7c-NTP研究進(jìn)展

一些研究發(fā)現(xiàn)健康人尿中AD7c-NTP水平與年齡相關(guān)，且女性尿中AD7c-NTP水平高于男性。認(rèn)知正常人群尿AD7c-NTP水平與ApoE水平呈正相關(guān)。

因此，尿AD7c-NTP作為預(yù)測(cè)AD風(fēng)險(xiǎn)的潛在指標(biāo)，需要為不同的年齡組和性別設(shè)定不同的臨界值。

此外，尿AD7c-NTP可能是一種潛在的生物標(biāo)志物，可用于識(shí)別健忘性輕度認(rèn)知損傷和非健忘性輕度認(rèn)知損傷。

由于尿液AD7c-NTP檢測(cè)是非侵入性的，它可能是阿爾茨海默病早期篩查的比較好的生物標(biāo)志物，特別是用于大規(guī)模人群篩查。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.urine.2022.01.001

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