解讀《HPV DNA檢測(cè)應(yīng)用于健康體檢人群子宮頸癌初篩的專家共識(shí)》

子宮頸癌是嚴(yán)重威脅我國(guó)女性生命健康的一大殺手，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究署的統(tǒng)計(jì)，2020年我國(guó)子宮頸癌新發(fā)病例和死亡病例約為11萬和5.9萬例，分別占全球新發(fā)病例和死亡病例的18%和17%[1-2]。

研究顯示，高危型HPV的持續(xù)性感染是子宮頸癌發(fā)生的主要原因，這一病因?qū)W關(guān)系的確定帶來了宮頸癌篩查策略的重大變革：2014年，基于47000多人超過三年的隨訪研究數(shù)據(jù)，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了首個(gè)可單獨(dú)用于宮頸癌初篩的HPVDNA檢測(cè)試劑，其對(duì)宮頸高級(jí)別以上病變及原位癌的敏感性達(dá)93.5%[3]，這一突破性的進(jìn)展，推動(dòng)了全球?qū)m頸癌篩查策略的重大變革——從細(xì)胞學(xué)檢查為基礎(chǔ)的診斷性策略轉(zhuǎn)變?yōu)榛贖PV檢測(cè)為基礎(chǔ)的風(fēng)險(xiǎn)策略。

目前，國(guó)內(nèi)絕大多數(shù)城鎮(zhèn)婦女健康體檢中，宮頸癌篩查仍以細(xì)胞學(xué)檢查為主，為促進(jìn)新策略的應(yīng)用，提高篩查的質(zhì)量和效率，2022年10月郎景和院士和曾強(qiáng)教授攜百位宮頸癌防控專家，共同推出了《HPVDNA檢測(cè)應(yīng)用于健康體檢人群子宮頸癌初篩的專家共識(shí)》，發(fā)表于《中華健康管理學(xué)雜志》。

HPVDNA檢測(cè)應(yīng)用于健康體檢人群子宮頸癌初篩的專家共識(shí)

共識(shí)為宮頸癌篩查新策略的推廣和應(yīng)用提供了切實(shí)可行的循證建議和規(guī)范化指導(dǎo)，推出了5項(xiàng)HPVDNA檢測(cè)應(yīng)用于健康體檢的共識(shí)意見。

共識(shí)意見1

推薦高危型HPVDNA檢測(cè)作為體檢人群首選的子宮頸癌初篩方法。

細(xì)胞學(xué)檢查主要依賴細(xì)胞病理醫(yī)生的主觀經(jīng)驗(yàn)判斷，準(zhǔn)確性偏低、可重復(fù)性較差，其對(duì)于CIN2+的特異度>90%，靈敏度僅為53%～81%[4]，雖然細(xì)胞學(xué)檢查具有較好的特異性，，但其較低的靈敏度及陰性預(yù)測(cè)值，使其預(yù)測(cè)長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)用價(jià)值較低。

國(guó)內(nèi)外大量證據(jù)表明，HPV檢測(cè)篩查CIN2+的靈敏度可達(dá)97%，特異度達(dá)85%[5-7]。同時(shí)，HPV檢測(cè)主要通過儀器檢測(cè)判別，具有更好的客觀性。已獲FDA批準(zhǔn)的一線單獨(dú)初篩HPV檢測(cè)，不僅效果優(yōu)于單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查，而且?guī)缀醯韧诩?xì)胞學(xué)與HPV聯(lián)合篩查，體現(xiàn)出更好的靈敏度和更高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，其結(jié)果陰性的人群，三年內(nèi)罹患宮頸癌的人極少。

因此，相比細(xì)胞學(xué)篩查方法，HPV檢測(cè)可以最大限度地篩查出高風(fēng)險(xiǎn)人群，從而早期發(fā)現(xiàn)癌前病變，避免子宮頸癌的發(fā)生，同時(shí)可以延長(zhǎng)篩查間隔，提高篩查效率。

共識(shí)意見2

高危型HPV特指WHO確認(rèn)的14種高危HPV亞型；推薦HPV16/18分型檢測(cè)用于進(jìn)一步風(fēng)險(xiǎn)人群的分層，檢測(cè)應(yīng)為定性檢測(cè)。

2021年WHO發(fā)布的第二版宮頸癌篩查指南《子宮頸癌前病變篩查和治療指南》和2022年國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)研究制定的《子宮頸癌篩查工作方案》，推薦、確立了高危型HPV檢測(cè)用于子宮頸癌初篩。WHO特別強(qiáng)調(diào)：HPVDNA檢測(cè)特指對(duì)一組高致癌性HPV基因型的檢測(cè)，包括14種高危HPV型別（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68）。

為什么HPVDNA檢測(cè)不包括其他亞型（如HPV53型）呢？對(duì)此，我們做個(gè)特別解析：世界衛(wèi)生組織－國(guó)際癌癥研究署的研究顯示，HPV53型在低級(jí)宮頸病變（LSIL）并不少見（檢出率超過10%），但宮頸鱗癌檢出率僅為0.2%[8]，宮頸腺癌中未見，顯示該亞型感染主要引發(fā)低級(jí)病變（超過60%低級(jí)病變可轉(zhuǎn)歸正常），極少見宮頸癌的發(fā)生。

因此，國(guó)際癌癥研究署將此類HPV亞型歸類為缺乏充分證據(jù)可致癌亞型。對(duì)此類HPV亞型的檢測(cè)，勢(shì)必帶來致癌風(fēng)險(xiǎn)不明確的檢測(cè)結(jié)果，引發(fā)受檢者過度焦慮，可能導(dǎo)致臨床醫(yī)生錯(cuò)誤處置和過度醫(yī)療。

因此，對(duì)大多是健康的體檢者來說，HPVDNA檢測(cè)應(yīng)最大限度地綜合考慮篩查的獲益、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和危害，避免過度檢測(cè)。擴(kuò)大非高危亞型的檢測(cè)和盲目擴(kuò)大分型，所獲得的陽性結(jié)果可能誤導(dǎo)臨床醫(yī)生錯(cuò)誤的處置和治療，導(dǎo)致眾多健康體檢人群不必要的焦慮和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

共識(shí)意見3

推薦HPVDNA檢測(cè)人群為25歲以上，有性生活的女性，綜合國(guó)際與國(guó)內(nèi)的HPV初篩流程，本共識(shí)確定篩查流程如下圖：

健康體檢人群HPV初篩流程圖

這一流程圖，綜合參考了美國(guó)ASCCP《高危HPV檢測(cè)用于子宮頸癌初篩的過渡期指南（2015年）》、WHO《子宮頸癌前病變篩查和治療指南第二版（2021年）》、國(guó)家衛(wèi)生健康委《子宮頸癌篩查工作方案（2022年）》推薦的HPV篩查流程，對(duì)檢測(cè)人群從65歲擴(kuò)展到69歲，主要基于超過65歲人群中，既往從未進(jìn)行過宮頸癌篩查人群較多，同時(shí)，罹患宮頸癌并不少見。

共識(shí)意見4

進(jìn)行HPVDNA檢測(cè)可采用臨床醫(yī)生采集的子宮頸樣本或受檢者自采樣，首選經(jīng)臨床驗(yàn)證的基于PCR技術(shù)的DNA檢測(cè)方法。

過去的十余年，國(guó)內(nèi)外對(duì)女性自取樣本進(jìn)行宮頸癌篩查研究已經(jīng)取得多項(xiàng)成功案例：2010年Wu等在一項(xiàng)橫斷面的大人群宮頸癌篩查研究SHENCCAST-Ⅱ項(xiàng)目中，首次將一種基于多重PCR的基因分型加質(zhì)譜平臺(tái)檢測(cè)技術(shù)MALDI-TOF-MS應(yīng)用于自取樣的檢測(cè)，獲得了與醫(yī)生取樣同樣高的CIN3+檢測(cè)敏感性（94.3%vs 94.3%）[9]，由此證實(shí)以PCR為基礎(chǔ)的HPV檢測(cè)技術(shù)是自取樣檢測(cè)成功的關(guān)鍵；Stanczuk等在2016年蘇格蘭完成的1項(xiàng)納入超過16萬例的基于人群的子宮頸癌篩查（PaVDaG）研究中，Cobas-HPV檢測(cè)陰道自取樣本與醫(yī)生取樣本相比，對(duì)檢出CIN2+/CIN3+的敏感度均可以達(dá)到97%[10]。

2021年7月，基于充分的研究證據(jù)，WHO首次向全球推薦了女性自采樣篩查宮頸癌模式：基于臨床驗(yàn)證的PCR技術(shù)的高危型HPV檢測(cè)方法，陰道自采樣本和醫(yī)生采集的宮頸樣本篩查出CIN2+/CIN3+的靈敏度和特異度幾乎一致[11]！

HPV自采樣套裝.png

HPV自采樣檢測(cè)提供了一種新的宮頸癌篩查方式，使衛(wèi)生醫(yī)療機(jī)構(gòu)能夠克服社會(huì)文化、經(jīng)濟(jì)及交通等障礙開展宮頸癌篩查，向婦女提供自采樣檢測(cè)將有助于其接受并更易獲得篩查，提高篩查覆蓋率?；诮?jīng)臨床驗(yàn)證的PCR技術(shù)是自采樣HPVDNA檢測(cè)的首選方法，對(duì)CIN2/3+的靈敏度和特異度幾乎等同于醫(yī)生采樣。

因此，共識(shí)建議自采樣需遵循專業(yè)指導(dǎo)，首選經(jīng)臨床驗(yàn)證的基于PCR技術(shù)的DNA檢測(cè)方法。

共識(shí)意見5

推薦優(yōu)選國(guó)內(nèi)外權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)可地應(yīng)用于子宮頸癌初篩的HPV試劑，或經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局臨床一致性考核，檢測(cè)性能與初篩試劑高度一致的產(chǎn)品。

宮頸癌篩查中，HPV檢測(cè)的目的是要檢出癌前病變和宮頸癌，同時(shí)捕獲出未來可能罹患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)人群，而非檢測(cè)出病毒本身！因此，經(jīng)臨床驗(yàn)證，確定良好的HPV檢測(cè)性能，是開展HPV檢測(cè)初篩宮頸癌的基礎(chǔ)。

良好的性能主要體現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)病變和減少對(duì)一過性感染的檢出兩方面的能力。2012年美國(guó)三大宮頸癌防控權(quán)威機(jī)構(gòu)（ACS、ASCCP和ASCP）聯(lián)合發(fā)布《子宮頸癌預(yù)防和早期篩查指南》，指出子宮頸癌初篩應(yīng)最大化篩查的益處：篩查出可能進(jìn)展為浸潤(rùn)癌的癌前病變，HPV檢測(cè)對(duì)其靈敏度應(yīng)≥90%。

同時(shí)要最小化篩查的潛在危害，即：避免對(duì)一過性HPV感染及其相應(yīng)良性病變的探查和不必要的治療。2014年美國(guó)FDA批準(zhǔn)首個(gè)獲得單獨(dú)初篩的cobasHPV，通過47000名女性的臨床大樣本驗(yàn)證，設(shè)定臨床cut-off值[12]，在不犧牲檢測(cè)病變的敏感性基礎(chǔ)上（>90%），減少了對(duì)一過性感染的檢出。

中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)婦女保健分會(huì)編寫的《子宮頸癌綜合防控指南》指出，用于子宮頸癌篩查的HPV檢測(cè)應(yīng)以CIN2+作為研究判定終點(diǎn)，檢測(cè)CIN2+/CIN3+的靈敏度應(yīng)該至少≥90%。應(yīng)平衡好檢測(cè)的靈敏度和特異度，減少漏診，即假陰性（異常子宮頸報(bào)告為正常），以避免失去早期發(fā)現(xiàn)和治療的機(jī)會(huì)；同時(shí)，也要減少誤診，即假陽性（正常子宮頸被認(rèn)為異常），導(dǎo)致不必要的焦慮、過度的檢查或治療。為此，國(guó)家藥監(jiān)局出臺(tái)的相關(guān)指導(dǎo)原則指出，為能夠獲得理想的臨床靈敏度和臨床特異度，建議采用ROC曲線確定陽性判斷值（cut-off）。

HPV檢測(cè)試劑對(duì)結(jié)果影響巨大，產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性尤其重要！需要指出的是，目前我國(guó)市場(chǎng)上的HPV檢測(cè)產(chǎn)品種類繁多，質(zhì)量良莠不一。因此，初篩使用的HPVDNA檢測(cè)試劑須經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局嚴(yán)格的臨床驗(yàn)證，證實(shí)用于子宮頸癌篩查結(jié)果可靠的產(chǎn)品方可使用。

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