AD早篩市場，或達240億元

阿爾茨海默病（Alzheimer‘s disease，AD）是一種起病隱襲、呈進行性發(fā)展的神經退行性疾病，臨床特征主要為認知障礙、精神行為異常和社會生活功能減退。中國年齡≥60歲老年人中，阿爾茨海默病患病率為3.9%，相當于有983萬患有阿爾茨海默病。

輕度認知障礙（Mild cognitive impairment，MCI），這是一個介于正常和失憶癥之間的過渡狀態(tài)。中國≥60歲老年人中，MCI整體患病率約為15.5%，有3877萬MCI患者。

AD患者就診率極低，71.4%AD患者從未因癡呆癥就診過，97.2% MCI患者沒有接受診療。接受就診的患者中，約80%為中重度AD患者。只有14.4%AD患者服用膽堿酯酶抑制劑、美金剛等藥物。超過一半的患者因為治療效果不佳而停藥，90%的患者表示愿意嘗試新藥。

AD治療原則：盡早治療，及時治療，終身管理。1/3的MCI患者會在35年內進展為癡呆癥，為治療提供了時間窗口。如果病人能夠接受早期診斷并采取早期的藥物治療，能夠在一定程度延緩病情發(fā)展。

根據(jù)《阿爾茲海默癥源性輕度認知障礙診療中國專家共識2021》，AD源性MCI的診斷與鑒別診斷主要包括神經心理評估、體液檢查和影像學檢查來聯(lián)合診斷。Aβ-PET和Aβ腦脊液（CSF）檢查兩者結果存在很強的一致性，是目前早期AD明確診斷的主要方式。在整個AD疾病進展過程中，CSF Aβ/P-tau 217/以及AβPET在無癥狀個體中（MCI之前的階段）可以被檢測出增加，Tau-PET開始增加的時間相對較晚，伴隨著腦萎縮和認知癥狀的出現(xiàn)（MCI），并隨著疾病的進展而繼續(xù)增加，Tau PET也被認為是預測認知能力下降速度的最佳方法。

PET和CSF檢查均有患者接受程度較低的缺點。CSF需要住院做穿刺，檢查前需要評估患者凝血功能，腰椎穿刺步驟復雜，有感染風險，造成患者依從性較差。PET侵入性低，但PET單次約1萬元，成本方面沒有優(yōu)勢，且PET也有一定的輻射風險。

在2023年的阿爾茨海默病協(xié)會國際會議(AAIC)上，NIA-AA公布了阿爾茨海默病最新診斷標準指南，明確將蛋白血漿生物標志物納入生物標志物分類、疾病診斷和分期更新標準。目前研究表明，血液測試能夠與新的AD療法協(xié)同，有望成為測量Aβ蛋白的金標準。考慮到血液測試的成本和可及性較高，未來有可能替代CSF和PET檢查。

目前已開發(fā)和臨床驗證多種血漿生物標志物，包括血漿Aβ42/Aβ40、p-tau181、p-tau217、p-tau231、NfL和GFAP。但人體有血腦屏障，標志物從腦里滲透到血液的蛋白指標本身濃度極低，對檢測方法的靈敏度要求極高。各生物技術公司試圖從各個角度入手改進現(xiàn)有的蛋白檢測技術，以突破超低豐度蛋白質檢測的瓶頸問題。普遍分為3個技術流派：質譜儀檢測（LC--MS）、超敏感的ELISA單分子免疫陣列技術（Simoa技術）以及基于化學發(fā)光的檢測方法（ECL-based assays）。Simoa是一種超敏感的ELISA，使用抗體涂層珠與熒光共軛檢測抗體和數(shù)字讀數(shù)，而Simoa技術靈敏度比ELISA提高出1000倍以上，檢測下限達到fg/mL，實現(xiàn)了超低豐度蛋白的有效檢測和定量。

血液檢測可作為PET/CSF前的分流檢測，

約20%的患者可能需進一步診斷

CZN證明了其質譜方法檢測Aβ40靈敏度10 -1780 pg/mL;，Aβ42為2 -254 pg/mL，低于在患者樣本中觀察到的濃度（在數(shù)千個臨床樣本中，Aβ40和Aβ42測量的最低濃度分別為163 pg/mL和12 pg/mL）。一項發(fā)表在神經領域核心期刊《Brain》的研究納入10個公司的血漿p-Tau的性能比較，從檢測方法來看，質譜檢測的數(shù)據(jù)與腦脊液檢測結果的相關性較好，其次為Simoa法；從標志物來看，P-tau217更有前景。

備注：MRI,Aβ-PET和tau-PET數(shù)據(jù)可用于TRIAD和WRAP；腦脊液生物標志物包含在TRIAD和SPIN的一個子集。

ALZpath公司開發(fā)的基于Simoa技術的血漿ALZpath pTau217是目前圖表：十個公司血漿P-tau的檢測用于診斷早期AD的性能比較唯一可用于血漿P-tau 217商業(yè)測試的產品，與已建立的CSF和PET生物標志物相比，血漿ALZpath pTau217對Aβ和tau病變的診斷準確性相似或更高。對參考點創(chuàng)建了一個“中間”區(qū)域(pTau217水平在0.4-0.63 pg/mL之間)，大約20%的個體落入“中間區(qū)域”，需要通過CSF或PET進行確認性檢查。即這個方法可以用來作為PET/CSF前的分流檢測，篩除Aβ陰性極低風險的的患者。

當前在美國沒有FDA批準的阿爾茨海默癥血液IVD產品，但是醫(yī)療診斷和檢測服務公司Quanterix、C2N和羅氏診斷等公司已經開發(fā)了基于質譜和Simoa技術的血液檢測方法，并且正用LDT的方式提供檢測服務。根據(jù)ALZpath官網，公司正在建立混合多種老年綜合癥的獨立臨床隊列中評估（前瞻性研究），以促進更具有臨床意義的IVD診斷試劑獲批上市。衛(wèi)材預計到2024年血液檢測會作為PET前的分流檢測，篩除Aβ陰性病人，預計2026年血液檢測可能會代替PET/CSF可用于處方。

目前限制血液檢測大規(guī)模臨床應用的因素主要有：1）各個實驗室檢測方法不一致，缺乏頭對頭研究的驗證；2）多數(shù)就診患者為重度AD，而血液檢查往往是早篩指標，缺乏陽性參考值的統(tǒng)一標準；3）缺乏大規(guī)模、多中心、多樣化人群的臨床研究數(shù)據(jù)；4）目前的價格在100500美元之間，并未形成巨大價格優(yōu)勢；5）缺乏針對復雜情況如合并癥的研究結果，衰老的常見合并癥（如腎臟疾病，糖尿病，高血壓）會錯誤地影響血漿生物標志物水平，從而影響臨床實用性和普遍性。

我們認為，兩款治療早期AD的創(chuàng)新藥的成功對于AD的早期診斷來說，具有里程碑的意義。因為早期AD“有藥可治”，才有催生早期AD診斷的需求。低Tau組MCI患者的更優(yōu)療效都強調了在疾病發(fā)展過程中，更早階段開始診斷和治療的重要性。

處于AD早期階段的低tau患者被認為表現(xiàn)出緩慢疾病進展，禮來根據(jù)受試者的入組的Tau蛋白水平進行分層，在Tau更低在患有MCI的受試者中，Donanemab使iADRS的下降減慢了60%，CDR-SB的下降減慢了46%。

渤健/衛(wèi)材的試驗也發(fā)現(xiàn)，在低Tau亞群中(N=167,其中MCI患者占比64.7%），Lecanemab組中76%的人在18個月內沒有表現(xiàn)出病情惡化，CDR-SB的下降減緩了37.9%。

需求端：患者年經濟負擔約8-12萬元，

延緩病情發(fā)展即減輕家庭負擔

我國已經步入老齡化社會，根據(jù)《國家人口發(fā)展規(guī)劃（2016-2030）》，預計2030年全國總人口將達到14.5億，60歲以上老年人占比25%。我們認為，人口老齡化不僅是社會人口結構的改變，更重要的時候要面對疾病圖譜的變化，尤其是以AD為主要代表的老年患者群體的激增。賈建平教授團隊在《Alzheimer‘s & Dementia》研究顯示，2015年中國AD患者的人均年花費為1.9萬美元，我國AD所致社會經濟負擔總額達到1677.4億美元。中國AD成本被大大低估，預計到2030年，我國AD經濟負擔將達到2.54萬億美元，

AD患者平均疾病經濟負擔高達8-12萬元/年，年平均照料者勞動損失高于藥品花費：阿爾茨海默癥不僅對患者造成了不可逆的傷害，也給家庭帶來很大的心理負擔。2019的阿爾茨患者家庭狀況調研表明了照護者的負擔，有80.12%的照護者不得不一直看護患者，直接導致家庭照料者成為AD患者的負擔主體。根據(jù)《阿爾茨海默疾病經濟負擔及承擔主體職責研究》，對國內一所阿爾茨海默病重點專科三甲醫(yī)院的171名患者的調查結果顯示藥品的平均年花費2.53萬元，平均護工費1.60萬元，而年平均照料者勞動損失為3.40萬元。

如果病人能夠接受早期診斷并采取早期的藥物治療，能夠在一定程度延緩病情發(fā)展。延緩病情發(fā)展就能夠盡可能的減輕家庭負擔，因此早診斷、早期干預是減緩MCI患者進展為癡呆癥的關鍵。

供給端：2024年可能出現(xiàn)PET/CSF檢查前的分流血液檢測服務

目前，國內AD血液檢查IVD試劑仍處于早期產品開發(fā)階段，參考美國血液檢查的發(fā)展模式，我們認為，在產品臨床注冊之前，可能會從金域醫(yī)學（國際化高精尖設備的質譜檢測平臺、單分子免疫陣列技術和化學發(fā)光法）、迪安診斷（高靈敏度質譜技術和化學發(fā)光法）等第三方實驗室（ILC）開始對患者進行早期診斷。但長期來看，隨著血液檢查試劑的準確度和靈敏度提升，血液檢查可能成為早期AD主流診斷方式。

數(shù)據(jù)來源：亞輝龍公告，諾唯贊公告，迪安診斷公眾號，迪安診斷官網，金域醫(yī)學公眾號，金域醫(yī)學官網，熱景生物2023半年度報告，熱景生物投資者互動回答，華福證券研究所。注：上表目前僅統(tǒng)計部分披露相關信息上市公司

隨著創(chuàng)新藥在國內上市，早期AD患者就診滲透率逐步提高，獲取“標準品”難度降低，可能會加快國內相關企業(yè)的研發(fā)進度。我們預計，2024年可能會出現(xiàn)ILC服務的PET/CSF前分流血液檢測，2027年國內血液檢測產品可能獲批上市，但中短期內仍主要用于大規(guī)模患者初步篩選和及PET/CSF前的分流檢測，很難實現(xiàn)完全替代PET/CSF，約20%的患者可能仍需進一步的明確診斷方式。

長期來看，AD病理機制復雜，以腫瘤診斷為參考，血液里會有腫瘤標志物，但無法判斷患者腫瘤的大小和轉移，通過神經影像檢查可以清晰的判斷腫瘤情況，未來會多種方法聯(lián)合診斷并指導臨床用藥。

目前AD早期診斷仍存在一定難度，如患者缺乏對AD早期的認識和理解、明確診斷方法可及性不高等。我們認為，對輕微認知障礙的老年人來說，診斷不是目的，診療才是。因此，在我們分析早期AD診斷的市場空間之前，更重要的是分析國內對早期AD疾病有一定的認知程度、能夠負擔早期診斷和創(chuàng)新藥治療的患者人群。我們預計來自高、中等偏上收入家庭的早期AD患者是診療的主要人群。主要基于以下測算：

1）國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)顯示2022年高收入組人均年收入9.01萬元，同比2021年增長4.99%，預計2024年人均年收入達9.93萬元。2022年中國家庭戶規(guī)模人口平均值為2.76，以此測算2024年中國高收入家庭平均可支配收入為27.41萬元/年，中等偏上家庭平均14.55萬元/年。

2）Lecanemab目前在美國已進入醫(yī)保，年費用2.65萬美元，目前進入海南樂城定價為3328.2元/瓶（200mg/2ml），按照說明書中推薦劑量為10mg/kg，每兩周一次，據(jù)此測算月治療費用約2萬元，年治療費用約24萬元。假設產品順利獲批并降價60%，在納入醫(yī)保目錄的情況下，2024年個人支付年費用約4.8萬元，年治療費用占高收入家庭年收入比例為17.51%%，占中等偏上收入家庭年收入比例為33.00%。在不納入醫(yī)保的情況下，個人支付年費用約9.6萬元，2024年年治療費用占高收入家庭年收入比例為35.02%，占中等偏上收入家庭年收入比例為66.00%。

圖 | 中國居民五等分分組人均年收入等數(shù)據(jù)（元）

數(shù)據(jù)來源：國家統(tǒng)計局，華福證券研究所；備注：全國居民五等份收入分組是指將所有調查戶按人均收入水平從低到高順序排列，平均分為五個等份。

表 | 2024年藥品費用占不同收入分組家庭年收入的比例（萬元）

假設2024年出現(xiàn)第三方實驗服務的PET/CSF前分流血液檢測，2027年國內血液檢測產品獲批上市，早期AD整體就診滲透率大幅提升，我們預計，2030年AD的血液檢測的市場規(guī)模約171.93億元；受到血液檢查的沖擊，預計CSF檢查可能被完全替代。Tau-PET能預測患者認知能力的下降速度，隨著PET價格進一步下降，我們預計PET會成為補充血液檢查的主要檢查方式，預計2030年PET檢測市場規(guī)模約71.64億元。