HPV自采樣在全球用于宮頸癌篩查

「自采樣」用于人乳頭瘤病毒（HPV）的篩查，作為臨床醫(yī)生傳統(tǒng)采樣方式的替代方法，其有效性得到了越來(lái)越多的證據(jù)支持。自采樣有效地覆蓋到了篩查不足的女性，并且成為面向所有目標(biāo)年齡的強(qiáng)大策略，顯著降低了對(duì)篩查資源配置的依賴。本文旨在總結(jié)目前世界范圍內(nèi) HPV 自采樣的使用情況。該工作屬于一項(xiàng)更大的項(xiàng)目：調(diào)查宮頸癌篩查行動(dòng)，對(duì)全球覆蓋率進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估。當(dāng)前工作系統(tǒng)總結(jié)了文獻(xiàn)和官方文件，并參考了 WHO 國(guó)家的咨詢指南。

結(jié)果表明，HPV 自采樣在全球的使用仍然有限。只有 17 個(gè) (12%) 有明確篩查計(jì)劃的國(guó)家推薦使用它，其中 9 個(gè)作為主要收集方法，8 個(gè)用于覆蓋篩查不足的人群。我們找到了 10 個(gè)試點(diǎn)項(xiàng)目，正在評(píng)估在成熟的篩查計(jì)劃中向自采樣方式的轉(zhuǎn)變。未來(lái)幾年，全球?qū)ψ圆蓸拥氖褂每赡軙?huì)增加。COVID-19 的大流行促使人們努力在全球范圍內(nèi)加速引入 HPV 自采樣，這被認(rèn)為是擴(kuò)大宮頸癌篩查覆蓋率的關(guān)鍵因素。早期實(shí)施經(jīng)驗(yàn)有利于對(duì)新項(xiàng)目和現(xiàn)有項(xiàng)目的決策。

介紹

宮頸癌很大程度上是可以預(yù)防的，但仍然是目前全球女性中第四大常見(jiàn)癌癥和第四大癌癥死亡原因 [1]。這些病例中的大多數(shù)發(fā)生在女性沒(méi)有接受常規(guī)篩查或項(xiàng)目未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)家。在成熟的篩查項(xiàng)目中，病例主要來(lái)自不參加篩查的女性 [2,3]。

鑒于現(xiàn)有的宮頸癌預(yù)防策略，高效且成本效益好，WHO 于 2020 年發(fā)起了一項(xiàng)全球倡議，旨在21世紀(jì)內(nèi)消除宮頸癌這個(gè)公共衛(wèi)生問(wèn)題，即「全球加速消除宮頸癌戰(zhàn)略」[4]。與傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)或陰道鏡檢查相比，HPV 檢測(cè)已被證明更敏感、重復(fù)性好，允許更安全的延長(zhǎng)的篩查間隔 [5,6]。HPV檢測(cè)對(duì)操作員專業(yè)知識(shí)的依賴程度較低，因此更適合資源有限的情況。此外，可以對(duì)女性自己收集的陰道樣本進(jìn)行 HPV 檢測(cè)，即「自采樣」。自采樣是一種安全且簡(jiǎn)單的方法，增加了覆蓋篩查女性的機(jī)會(huì)，否則這些女性很大概率不會(huì)參與基于臨床醫(yī)生的篩查，或任何便于她們獲得篩查測(cè)試的項(xiàng)目 [7]。

調(diào)查分析確認(rèn)，由于易用性、便利性、隱私保護(hù)，及身心舒適度等方面的優(yōu)勢(shì)，自采樣作為一種宮頸癌篩查方法，在高收入和中低收入國(guó)家均擁有很高的接受度。此外，對(duì)于宮頸癌前病變2期或更高級(jí)別病變的病例(CIN2+)，「自采樣」已被證實(shí)具有與「臨床醫(yī)生收集方式」相當(dāng)?shù)脑\斷準(zhǔn)確性 [8-10]。

盡管有諸多優(yōu)勢(shì)，但陰道自采樣的實(shí)施仍面臨挑戰(zhàn)，包括培訓(xùn)醫(yī)護(hù)人員向參與的婦女充分解釋自取樣程序、收集標(biāo)本的運(yùn)輸、實(shí)驗(yàn)室對(duì)宮頸和陰道樣本處理之間的技術(shù)差異，以及最后，熟練的臨床醫(yī)生來(lái)管理和跟進(jìn)陽(yáng)性病例 [11]。重要的是，還要包括 HPV 陽(yáng)性女性的臨床管理方法和隨訪系統(tǒng)，以及確認(rèn) HPV 自采樣陰性結(jié)果的長(zhǎng)期保護(hù)。盡管這一點(diǎn)需要更多證據(jù)，目前來(lái)看，「臨床醫(yī)生收集方式」HPV 陰性結(jié)果女性的五年篩查間隔，似乎也適用于自采樣陰性個(gè)體 [12]。

因此，WHO 現(xiàn)在推薦基于 HPV 檢測(cè)的初級(jí)篩查，并將「自采樣」納入最近發(fā)布的健康自我干預(yù)指南中，作為宮頸癌篩查指南的一部分 [7]。同時(shí)，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)對(duì)宮頸癌篩查方法的有效性的更新也支持這一說(shuō)法 [13]。此外，COVID-19 大流行加速了 HPV 自采樣的推廣，因?yàn)樗档土私佑|病毒的風(fēng)險(xiǎn)并擴(kuò)大了衛(wèi)生服務(wù)，有助于解決篩查延誤的問(wèn)題。本工作目的是首次在推薦 HPV 篩查的國(guó)家中，總結(jié)自采樣方法的使用情況。

方法

這項(xiàng)工作屬于一個(gè)更大的項(xiàng)目，該項(xiàng)目描述了世界范圍內(nèi)的宮頸癌篩查計(jì)劃，并對(duì)宮頸癌篩查覆蓋率進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估（Bruni, Serrano et al.）。簡(jiǎn)而言之，該項(xiàng)目對(duì)截至 2020 年 10 月的科學(xué)文獻(xiàn)和官方文件進(jìn)行總結(jié)，以確定關(guān)于 194 個(gè)世衛(wèi)組織成員國(guó)和 8 個(gè)相關(guān)國(guó)家和地區(qū)的官方建議和宮頸癌篩查覆蓋率的所有可用數(shù)據(jù)。

搜索算法包括在官方網(wǎng)站（例如，衛(wèi)生部門(mén)和國(guó)家流行病學(xué)機(jī)構(gòu)）中進(jìn)行初步搜索，然后使用互聯(lián)網(wǎng)搜索引擎進(jìn)行全球檢索。另外，在PubMed文獻(xiàn)庫(kù)中，使用與每個(gè)特定國(guó)家的“宮頸癌”、“篩查”和“覆蓋”相關(guān)的術(shù)語(yǔ)組合，進(jìn)行了系統(tǒng)搜索。參考文獻(xiàn)列表也納入了審查以獲取更多信息。專業(yè)翻譯人員提供了協(xié)助。所有檢索到的官方信息都經(jīng)過(guò)交叉核對(duì)，并補(bǔ)充了對(duì) 2019 年世衛(wèi)組織非傳染性疾病國(guó)家能力調(diào)查的官方答復(fù)。

數(shù)據(jù)搜索最終得到了世衛(wèi)組織國(guó)家的咨詢補(bǔ)充（20201127至20210212）。基于聯(lián)合國(guó)分類系統(tǒng)與世界銀行收入水平劃分標(biāo)準(zhǔn)，將相關(guān)國(guó)家分為五個(gè)地理區(qū)域。本次數(shù)據(jù)作為第一版發(fā)布，計(jì)劃未來(lái)保持更新，以監(jiān)測(cè)全球范圍內(nèi)自采樣方式的使用情況。

結(jié)果

總共有139 個(gè)（69%）國(guó)家和地區(qū)發(fā)布了宮頸癌篩查的官方建議。截至 2021 年 2 月，48 個(gè)（24%）國(guó)家建議進(jìn)行基于 HPV 的初級(jí)篩查。HPV檢測(cè)被建議單獨(dú)進(jìn)行，或與其他篩查檢測(cè)結(jié)合使用。大多數(shù)國(guó)家正在將初級(jí)篩查從細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)換為HPV檢測(cè)。在 2020 年，六個(gè)國(guó)家報(bào)告了將在未來(lái)一兩年內(nèi)引入基于 HPV 檢測(cè)的篩查計(jì)劃（圖1，加拿大、新西蘭、比利時(shí)、白俄羅斯、日本和特立尼達(dá)和多巴哥）。在 140 個(gè)中低收入國(guó)家中，17% 引入了這種篩查（三個(gè)低收入國(guó)家、五個(gè)中低收入國(guó)家和 16 個(gè)中高收入國(guó)家），而在 62 個(gè)高收入國(guó)家中這一比例為 39%。

圖1  在官方推薦 HPV 篩查的國(guó)家中，「自采樣」的使用情況

在有 HPV 的初篩計(jì)劃的48 個(gè)國(guó)家中，17 個(gè)（35%）在官方計(jì)劃或指南中引入了「自采樣」，其中 8 個(gè)國(guó)家用于篩查不足的女性（阿根廷、澳大利亞、丹麥、厄瓜多爾、芬蘭、法國(guó)、緬甸和瑞典），9 個(gè)國(guó)家將其作為所有女性的主要篩查方式（阿爾巴尼亞、肯尼亞、危地馬拉、洪都拉斯、馬來(lái)西亞、荷蘭、秘魯、盧旺達(dá)和烏干達(dá)）。這些國(guó)家中的大多數(shù)，在啟動(dòng) HPV 篩查計(jì)劃時(shí)就引入了「自采樣」（圖1，表1）。

表1   實(shí)施HPV篩查國(guó)家的「自采樣」情況

在推薦 HPV 自采樣的 17 個(gè)國(guó)家中，兩個(gè) (12%) 屬于低收入國(guó)家，五個(gè) (29%) 屬于中低收入國(guó)家，四個(gè) (24%) 屬于中上收入國(guó)家，六個(gè) (35%) 屬于高收入國(guó)家。另外八個(gè)國(guó)家也在試點(diǎn)「自采樣」，以決定是否將其納入官方篩查指南，要么針對(duì)所有女性（文萊、墨西哥、意大利、西班牙），要么針對(duì)篩查不足的人群（薩爾瓦多、希臘、墨西哥、葡萄牙和英國(guó)）。

大多數(shù)推薦 HPV 篩查的國(guó)家位于歐洲（17個(gè)）和美洲（16個(gè)），其中三分之一的國(guó)家也在其篩查建議中引入了「自采樣」，另有7個(gè)國(guó)家正在試點(diǎn)「自采樣」方法。在計(jì)劃引入 HPV 篩查的六個(gè)國(guó)家中，新西蘭和加拿大也在試點(diǎn)「自采樣」（圖1，表1）。

討論

越來(lái)越多的國(guó)家在宮頸癌篩查中引入病毒學(xué)檢測(cè)，在這個(gè)國(guó)際背景下，本工作首次總結(jié)了目前在全球范圍內(nèi)使用 HPV「自采樣」進(jìn)行篩查的情況。目前，在發(fā)布官方篩查建議的 139 個(gè)國(guó)家中，有 35% 提倡使用基于 HPV 的初級(jí)篩查。在本次調(diào)研時(shí)，僅有 17 個(gè)國(guó)家推薦使用 HPV 自采樣，其中 35% 的國(guó)家推薦基于 HPV 的篩查。8 個(gè)國(guó)家建議將「自采樣」用于覆蓋篩選不足的人群，9 個(gè)國(guó)家將其作為主要收集方法。在另外十個(gè)國(guó)家，「自采樣」處于試點(diǎn)階段。

長(zhǎng)期以來(lái)，國(guó)際上一直建議，目標(biāo)女性的最低篩查覆蓋率需要達(dá)到 70%，才可以觀察到早期篩查對(duì)疾病死亡率的影響。世衛(wèi)組織的宮頸癌消除計(jì)劃正在加強(qiáng)這一目標(biāo)，即 70% 的 35-45 歲女性至少接受兩次高效檢測(cè)，90% 的確診病變的患者接受治療 [4]。目前，篩查和治療已發(fā)現(xiàn)的宮頸病變是短期內(nèi)減少宮頸癌的主要策略。然而，最新數(shù)據(jù)顯示，大多數(shù)國(guó)家的計(jì)劃實(shí)施效果并不理想：三分之二的 30-49 歲女性從未接受過(guò)篩查。這在高收入和中低收入國(guó)家之間有著明顯的差異，前者有高達(dá) 83%的篩查覆蓋率，而后者僅為27%。此外，55 個(gè)（39%）中低收入國(guó)家仍然缺乏宮頸癌篩查項(xiàng)目，其中大部分來(lái)自非洲和亞洲。

在 HPV 初級(jí)篩查中使用「自采樣」，是一個(gè)增加篩查覆蓋率的關(guān)鍵機(jī)會(huì)，尤其是在資源不足的地區(qū)（例如，基礎(chǔ)設(shè)施、專業(yè)人員非常有限）。盡管目前只有 11 個(gè)中低收入國(guó)家在其官方建議中引入了「自采樣」，但必須強(qiáng)調(diào)的是，消除宮頸癌的意識(shí)提高，未來(lái)幾年內(nèi)，可能會(huì)促進(jìn)「自采樣」在全球的應(yīng)用。

然而，經(jīng)濟(jì)因素和醫(yī)療保健配置的變化可能會(huì)限制 HPV 篩查的實(shí)施。檢測(cè)成本被認(rèn)為是 HPV 初級(jí)篩查的一個(gè)重大障礙，但建模研究已經(jīng)證明，即使是單一的高精度篩查也能讓個(gè)體在整個(gè)生命周期受益 [14]。重要的是，目前正在開(kāi)發(fā)幾種專門(mén)為中低收入國(guó)家設(shè)計(jì)的新的、更實(shí)惠的檢測(cè)方法，允許即時(shí) HPV 檢測(cè) [15]。基于 HPV 的「自采樣」篩查是一種極具成本效益的方法。它克服了許多中低收入國(guó)家面臨的人力限制，因?yàn)橹挥泻Y查呈陽(yáng)性的女性才需要進(jìn)行婦科檢查，從而提高了醫(yī)療專業(yè)人員的效率 [16]。

自采樣設(shè)備的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它們不需要冷鏈并且在收集后很穩(wěn)定，從而最大限度地減少了運(yùn)輸?shù)綑z測(cè)機(jī)構(gòu)所需的基礎(chǔ)設(shè)施和物流 [17]。然而，確保對(duì)篩查陽(yáng)性結(jié)果進(jìn)行充分的跟進(jìn)和管理至關(guān)重要。如果不是這樣，僅篩查覆蓋的提高是沒(méi)有實(shí)際效果的 [12,18,19]。此外，感染人類免疫缺陷病毒（HIV）的女性患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，在該人群中使用自采樣的數(shù)據(jù)有限，可能需要在 HIV 流行率高的環(huán)境中進(jìn)行額外的準(zhǔn)確研究 [20]。

我們的分析結(jié)果表明，HPV「自采樣」主要用于覆蓋篩查不足的人群。在許多國(guó)家，COVID-19 疫情擾亂了宮頸癌篩查計(jì)劃，改變了將「自采樣」作為所有女性主要篩查方法的觀點(diǎn)。最近，有研究全面評(píng)估了疫情影響，以及加強(qiáng)全球癌癥篩查活動(dòng)的主要經(jīng)驗(yàn)。討論了如何更新宮頸癌篩查，使其實(shí)施起來(lái)更具彈性，強(qiáng)調(diào)基于風(fēng)險(xiǎn)的管理、基于 HPV 篩查的優(yōu)勢(shì)，特別是使用 HPV「自采樣」[21]。

HPV「自取樣」是一種很有前景的策略，可以克服資源匱乏地區(qū)宮頸癌篩查的多重障礙，并在篩查計(jì)劃完善的國(guó)家增加篩查不足的女性的覆蓋率。HPV「自采樣」方法可能是提高宮頸癌篩查的可及性和采用率的唯一途徑，尤其是在疾病負(fù)擔(dān)最重的地區(qū)，并且現(xiàn)在被認(rèn)為是實(shí)現(xiàn) WHO 消除宮頸癌這一目標(biāo)的關(guān)鍵因素 [7,16]。早期實(shí)施經(jīng)驗(yàn)有利于對(duì)新項(xiàng)目和現(xiàn)有項(xiàng)目的決策。