FDA新建議，MRD合規(guī)化希望來了！

ctDNA MRD（Minimal Residual Disease）是從分子層面評估腫瘤殘留病灶，在早期腫瘤療效/復發(fā)監(jiān)測中廣泛應用。相比于傳統(tǒng)腫瘤突變檢測，MRD為早中期實體瘤檢測提供了更多的應用場景，包括預后評估，復發(fā)監(jiān)測，藥物療效評估，指導新的臨床干預模式等，為臨床實踐與藥物研發(fā)拓展了新的可能性空間。美國CMS更是將其納入醫(yī)保覆蓋，Natera每個月MRD檢測量也高達10萬多例。而近日FDA更是出臺了ctDNA MRD與以治愈為目的的實體瘤藥物研發(fā)相關的建議，其中不僅詳細闡述了ctDNA MRD在早期實體瘤藥物研發(fā)過程中推薦應用的場景，還對目前兩種常用的MRD技術路線進行了對比，并為其轉化提供了性能驗證方面的詳細建議。

ctDNA MRD應用于以治愈為目的的實體瘤藥物研發(fā)

ctDNA嵌入實體瘤藥物研發(fā)過程很早就已經(jīng)開始了，在晚期實體瘤組織難以獲取的情況下，ctDNA可以作為替代媒介用于患者biomarker篩選。此次FDA也建議在早期實體瘤藥物的臨床試驗中ctDNA可以用于患者的入組篩選、富集與分層。

同時，F(xiàn)DA建議將ctDNA MRD作為早期實體瘤藥物臨床試驗中療效評估的方法。目前許多早期實體瘤的臨床研究已將ctDNA MRD作為探索性療效研究終點，包括CheckMate816，ADAURA，IMvigor010等，這些研究均觀察到MRD的清除與療效顯著相關。歐洲內(nèi)科腫瘤學會（ESMO）今年還在Annals of Oncology雜志上發(fā)布了實體瘤液體活檢療效評估標準（LB-RECIST）1，通過對比藥物治療前后MRD變化來評估藥物療效。以MRD為指導的早期實體瘤升階/降階治療也是目前臨床探究的熱點，F(xiàn)DA此次也是建議藥物臨床研究可以結合MRD開展升階/降階治療。

另外，F(xiàn)DA還建議ctDNA MRD可以作為早期實體瘤藥物臨床研究的早期研究終點。這個建議在血液腫瘤里面并不陌生，今年4月，F(xiàn)DA全票通過了支持MRD作為替代終點指標加速批準多發(fā)性骨髓瘤（MM）相關藥物2。此前MM新藥獲批終點主要通過PFS和OS，或者通過ORR（客觀緩解率）作為中間臨床終點結合緩解持續(xù)時間獲得加速批準。但是MM 治療的緩解率普遍較高，對于新診斷的 MM 標準治療已達 90% 以上，難以通過 ORR 準確反映新治療的獲益，而且獲得OS，PFS數(shù)據(jù)的時間太久。MRD恰好可以通過監(jiān)測癌細胞殘留來評估患者的腫瘤負荷，是一個較為合適的早期替代終點。同樣對于早期實體瘤而言，圍術期的輔助或新輔助治療往往使患者得到了根治，預后良好，跟蹤DFS，EFS，OS可能需要三年五載，甚至更久。ctDNA MRD則可以成為良好的早期替代指標。當然FDA也提出ctDNA MRD作為早期實體瘤藥物臨床研究的研究終點還需要多個大型RCT（隨機對照試驗）研究驗證與meta薈萃分享，包括MRD與長期生存獲益終點的一致性驗證。

ctDNA MRD技術路線，informed or agnostic孰優(yōu)孰劣？

目前ctDNA MRD技術分為Tumor-informed和Tumor-agnostic。前者要先進行組織全外顯子測序（WES），篩選組織特異位點定制MRD探針，然后再進行MRD監(jiān)測；后者針對癌種或人群設計并優(yōu)化成固定化panel，然后進行MRD監(jiān)測。兩種技術路線孰優(yōu)孰劣？FDA不偏不倚地給出了答復。Tumor-informed優(yōu)勢是可以克服個體差異，個性化定制MRD位點。但劣勢是定制時間長，且每個個體或不同TMB癌種可設計的位點和靶點數(shù)量不穩(wěn)定，較難質控。而目前市面上出現(xiàn)的通過組織進行panel檢測而非WES檢測后定制的Tumor-informed技術路線則不在FDA推薦的范圍內(nèi)，因其可定制的起始位點數(shù)不足，會顯著影響檢測敏感性，從而失去了Tumor-informed的性能優(yōu)勢。Tumor-agnostic技術路線好質控，但panel設計很關鍵。如果panel設計覆蓋的位點足夠科學且全面，以預期用途人群的基因組大數(shù)據(jù)做支撐，包含人群中的高頻突變和腫瘤的主克隆突變，就能夠克服位點不足的劣勢。同時，隨著測序價格的不斷下降，基于全基因組測序（WGS）的片段組學或甲基化biomarker的加入可能可以進一步提升Tumor-agnostic的性能，并凸顯其周期短和質控佳的優(yōu)勢。

ctDNA MRD技術產(chǎn)品轉化，需要做哪些性能驗證？

在產(chǎn)品轉化性能驗證方面，F(xiàn)DA建議進行包括敏感性，特異性，準確性，精密度，樣本采集，處理，存儲等全面性驗證。其中強調(diào)MRD指導的降階治療關注敏感性和NPV，升階治療關注特異性和PPV。

而不同的MRD技術驗證方法會有區(qū)別，對于Tumor-agnostic技術，性能驗證相對簡單，需要針對panel范圍內(nèi)的位點進行驗證。FDA推薦使用臨床試驗中的樣本進行驗證，臨床樣本不足的情況下可以使用攜帶有特定突變的細胞系作為驗證補充。而對于Tumor-informed，沒有固定的突變位點，驗證需要精確到個體，將每個個體定制化的位點進行綜合驗證。FDA同樣也推薦使用臨床試驗中的樣本進行驗證，如果需要使用細胞系作為驗證補充，需要基于臨床研究樣本構建能代表個體突變數(shù)量和類型的細胞系。

結語

ctDNA MRD在早期實體瘤中的應用正日益擴展，監(jiān)管機構也在不斷推出新政策或建議來規(guī)范這項技術。正如FDA的這篇建議文章所指出的，MRD為早期實體瘤治療帶來了巨大變革，涉及新藥研發(fā)、臨床研究設計、機構審評和臨床實踐等多個方面。然而，要實現(xiàn)這一變革，MRD技術仍需經(jīng)過大量驗證工作。我們期待業(yè)內(nèi)能涌現(xiàn)更多關于MRD的臨床研究，以便早日合規(guī)，為患者帶來福音。

參考文獻：

1 M A Gouda, F Janku, A Wahida, et al. Liquid Biopsy Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (LB-RECIST). Ann Oncol. 2024 Mar;35(3):267-275.

2 Adcomm backs use of minimal residual disease in multiple myeloma accelerated approvals. Retrieved April 15, 2024 from https://endpts.com/adcomm-backs-use-of-minimal-residual-disease-in-multiple-myeloma-accelerated-approvals/

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